沙砾生物创新突破：利用患者来源肿瘤类器官（PDTO）优化TIL疗法，为罕见癌症患者开辟精准治疗新路径

近日，沙砾生物联合上海复旦大学赵冰教授课题组、南昌大学第一附属医院及铂臻生物科研团队在《Cellular Oncology》发表了题为“Discover personalized drug opportunity and optimized tumor-infiltrating lymphocyte therapy for rare cancer: an organoid-based whole-journey clinical mapping study in a neuroendocrine cancer patient”的研究论文。该研究通过一项完整的临床追踪，首次系统展示了利用PDTO为罕见癌症患者实现全周期精准用药指导及TIL疗法优化的可行性，为攻克罕见癌症这一长期被忽视的领域提供了全新的解决方案。

近年来，患者来源肿瘤类器官（PDTO） 技术在癌症研究领域取得了飞速发展。作为一种能够保留原始肿瘤遗传学、表观遗传学和表型特征的三维体外培养系统，PDTO已被广泛视为连接传统二维培养与动物模型之间的重要桥梁，在肿瘤生物学模拟、治疗反应预测和精准医疗策略指导方面展现出巨大潜力 。然而，如何将PDTO技术与免疫疗法深度结合，特别是优化肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法的生产过程，仍是当前研究的前沿热点 。

罕见癌症治疗困境：从“无药可用”到“精准导航”

罕见癌症虽然单一种类发病率低，但总体患者数量庞大，约占所有癌症病例的20%，且因治疗选择稀缺、肿瘤异质性高，患者预后往往极差。在本研究中，一位宫颈神经内分泌癌（NECC）患者在多线化疗失败后出现耐药性转移，面临着传统治疗方案失效的严峻挑战。沙砾生物的科研团队抓住这一宝贵临床契机，通过对患者三个不同时期转移灶进行手术取样，成功建立了纵向的PDTO模型，并同步分离培养了病灶特异性TILs。

研究首次证实，这些PDTO精准保留了肿瘤进化过程中的分子特征和耐药印记。 无论是基因组层面的单核苷酸变异（SNVs）、拷贝数变异，还是转录组层面的基因表达谱，PDTO均与原始肿瘤组织高度一致。更重要的是，通过药物敏感性测试，PDTO完美复现了患者对不同化疗方案的临床反应，包括对紫杉醇的初始高敏以及后续耐药性的产生，这为PDTO作为临床治疗反应的“替身”提供了强有力的证据。

突破耐药困境：发现潜在高效靶向药物。面对患者化疗失败后的治疗真空，研究团队利用PDTO进行了深入的药物筛选。基因组分析揭示患者肿瘤中存在显著的ERBB2扩增及其下游信号通路激活。基于此，团队在PDTO上测试了包括泛ERBB抑制剂阿法替尼在内的多种靶向药物。

结果显示，来自耐药转移灶的PDTO对阿法替尼表现出极高的敏感性。 进一步的动物模型验证了这一发现：在PDTO来源的异种移植瘤模型中，阿法替尼单药口服治疗不仅完全抑制了肿瘤生长，甚至在部分小鼠中诱导了肿瘤消退，其疗效显著优于临床已逐渐失效的TC方案（紫杉醇+卡铂）。这一发现强烈提示，即使在多线化疗失败后，基于PDTO的功能性药物筛选仍能为罕见癌症患者找到高效的治疗机会，挑战了罕见癌症“治疗虚无主义”的传统观念。

免疫疗法优化：PDTO“训练”出更强悍的TIL军团

鉴于患者肿瘤组织中存在显著的T细胞浸润，该患者随后入组了沙砾生物的 TIL疗法临床试验，并取得了部分缓解（PR）的临床疗效。为了进一步最大化TIL疗法的潜力，研究团队创新性地将PDTO引入TIL的生产优化流程。

传统TIL扩增过程中，由于脱离了肿瘤抗原微环境，肿瘤特异性TIL容易被旁观者T细胞竞争而稀释。 针对这一痛点，团队设计了基于PDTO的“训练-分选”策略：在TIL大规模扩增前，先将其与自体PDTO共培养，利用PDTO重建肿瘤抗原微环境，短暂激活肿瘤特异性TIL并诱导其表面标志物CD137的表达，随后通过CD137磁珠分选富集这群真正具有抗肿瘤活性的T细胞亚群。

实验结果令人振奋：经PDTO训练的CD137⁺ TILs对自体PDTO和肿瘤细胞展现出显著增强的杀伤能力，这种杀伤是MHC依赖性的，证实了其抗原特异性。单细胞转录组和TCR测序分析揭示，这些优化的TILs成功从原始的“耗竭”状态转变为更具增殖潜力和持久性的“干细胞样记忆”状态。 更重要的是，这些优势T细胞克隆在患者回输后于外周血中显著存在，与临床观察到的肿瘤缩小直接相关。该优化策略在另外的NECC病例和肺癌病例中也得到了验证，展现了良好的普适性。

总的来说，这项研究为“迭代肿瘤模型与临床干预”提供了可复制的概念模型，展示了PDTO在罕见癌诊疗中的突破潜力。正如文章所总结：“通过将PDTO与临床干预相结合，我们构建了一个可扩展的概念框架，以克服罕见癌中治疗无望状态，解锁精准驱动的生存收益”。

沙砾生物介绍

这项研究不仅是一次成功的临床-基础相结合的科学探索，更是沙砾生物在实体瘤细胞治疗领域深厚技术储备的集中体现。依托在免疫学领域的深厚积淀，沙砾生物构建了涵盖早期发现、工艺开发到临床转化的端到端能力。公司在中美两地布局多个自主研发技术平台，并打造了具有全球竞争力的差异化产品矩阵。目前，沙砾生物已构建了包括StemTexp®、ImmuT Finder®、KOReTIL®等多个核心技术平台，其自主研发的GT101注射液是中国首个获批注册临床并已进入关键II期试验的TIL产品，GT201注射液也已完成中美IND双报并获准进入临床。公司还前瞻性布局了双基因敲除TIL、靶向新抗原的mRNA疫苗、干细胞来源的通用型CAR-iNKT以及下一代体内CAR-T等颠覆性技术，逐步实现从自体TIL到现货型疗法、从体外工程化到体内编辑的代际跃迁。